2022年12月24日，智慧芽新药情报库正式发布最新专利调研报告《表观遗传BET抑制剂专利分析报告》（以下简称“《报告》”）。报告基于现有技术的极大丰富，以药物临床研究进展为背景，在此基础上对临床药物的专利布局和核心专利进行分析解读，从专利的角度来呈现当下临床阶段BET抑制剂的开发进程。

表观遗传&BET靶点简介

表观遗传，是近年来药物研发的热点之一，也是创新药研发资源较为集中的肿瘤方向。基于多年来表观遗传领域新药的相继产出，越来越多的研究者将新药的发现工作投入到溴结构域蛋白中。

图 表观遗传与肿瘤的关联

溴结构域，是一个蛋白超家族，可分8个亚类，数十种亚型。其中，BET亚类是新药研发的热门靶标之一，尤其是其中的BRD4更是备受青睐——BRD4影响细胞周期、增殖和凋亡等生理学过程，如在肿瘤细胞的浸润、转移以及肿瘤的恶性发展中具有重要作用。有研究初步证实，急性髓系白血病、多发性骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤，以及乳腺癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌等实体肿瘤均与BRD4功能紊乱相关。

图 溴结构域蛋白超家族分布

图 BRD4在癌症、炎症、HPV中的作用模式

临床药物专利布局

现阶段，对于BET抑制剂的开发，泛靶点抑制剂相对较多，选择性靶向的BRD4抑制剂相对较少。对于临床进展，在研品种的最高阶段已进入到临床Ⅲ期，但更多的仍是处于I期、Ⅱ期。

该靶点当前布局的公司，已有多个大型跨国公司涌入，如百时美施贵宝、阿斯利康、艾伯维、Incyte、勃林格殷格翰等；同时，一些创新型生物制药公司也有相关品种推进到临床如Resverlogix、Plexxikon、Kainos Medicine、FORMA Therapeutics等。另，国内一些制药公司也有品种进入临床，如石药。本报告选择对进入临床阶段的药物品种进行了详细的专利分析与解读。

Apabetalone正处于III期临床试验阶段，开发公司为Resverlogix，中国地区由深圳海普瑞进行开发。RVX-208当前的主要适应症指向心脑血管。Resverlogix公司对于BET抑制剂的专利布局（包括重点品种RVX-208的知识产权保护）时间跨度近15年，化合物专利（2007年申请）、制备专利（2009年申请）、组合物专利等均已布局，尤其是近年来对于组合物的专利布局为主要布局方向，分别同他汀类药物、钠依赖性葡萄糖转运蛋白2抑制剂、二肽基肽酶4抑制剂等形成组合物，以对重点品种进行保护。

表 Resverlogix-BET抑制剂布局专利

总结

表观遗传是药物研发的重要理论之一，据此已有多个药物获批上市，尤其是抗肿瘤领域，受关注度极高。溴结构域，作为近年来表观遗传方向的重点靶标，全球众多药企将研发资源投入其中，已形成了较为拥挤的竞争环境，但毕竟尚无品种获批上市且更多的品种还是处于临床早期，最终会是哪个品种破茧成蝶，尚未可知。对于溴结构域，尤其是BET抑制剂的开发，现下以小分子为主要研究方向，结构多样性较强，对研究者/申办方的研究能力是一种考验。小分子抑制剂的专利布局，现有技术已非常丰富，更具创造性的结构已相对较难获得。在已有临床品种布局的大环境下，如有药企想快速入局，需要选择与尝试更加有效的专利布局策略。

智慧芽系列专利调研报告（Patent Research Report Series），由智慧芽生物医药部门重磅推出，精选值得关注的新靶点新机制，围绕该靶点展开详尽调研分析，包括对作用机制的阐述，对上市药物、在研药物的专利布局及重点专利的详尽解读等，以专利视角呈现靶点开发全景。